加齢に伴う骨格筋の機能低下が運動によって改善されるしくみを解明 研究活動 | 研究／産学官連携

成 「8 1「 1「 日

加齢 伴う骨格筋 機能低下

運動 改善さ く 解明

名古屋大学未来社会創造機構 ビ 部門 人間 加齢特性 プ 葛谷雅文 く や さ 教授 成憲武 いけ 特任准教授 名古屋大学大学院医学系研究 科 研究科長 髙橋雅英 地域在宅医療学 老 科学 井 愛子 い うえあいこ 大

学院生 研究チ 運動 ニン ET サ コペニ

※1

加齢 伴う 筋肉機能 び構造変化 改善効果 い そ しく 明 し した

ET 疾患予防や身体各器官 機能改善 細胞 代謝や再生 活性化 効 あ こ 広く研究さ い し し ET サ コペニ 改善 分子 カニ

ほ 明 い した

本研究 ネ チン/ ネ チン受容体 1。AdipoR1)

※「

経路 介した 分子機構 着目し 老化促進 ウ 。SAMP10)

※」

使用し 検証し した

ET ネ チン分泌 亢進さ こ 伴い AMPK

※4

及び Aず下- mTOR

※5

活性化 促さ こ 骨格筋タンパ 質合成 細胞増殖 促進 骨格

筋 け シ 細胞死 抑制 コン 生合成 促進 機能

不全 改善 ⑤骨髄由来筋前駆細胞 骨格筋 誘導 こ 明 した 本研究結果 加齢 伴う骨格筋 萎縮 再生能 び筋機能低 改善 こ

明 サ コペニ 発症 カニ 解明 び予防法 開発 進 も

期待さ

本研究成果 Joつrnaせ of （acheでia, Sarcopenia and Mつ上cせe 「016 11 「9 日 電子版 掲載さ した

加齢 伴う骨格筋 機能低下 運動 改善さ く 解明

ン

○運動 ン _ET 加齢 伴う骨格筋量 筋力低下 サ コ

改善効果 あ 否 関 老化促 ウ _SAMP10 用い 検証

○_ET 筋力 増強 骨格筋 微細構造変化 コン 生合成促

○_ET 筋再生能力 改善効果 分子機構 脂肪組織 分泌さ ネ

チン ネ チン 容体_{1(AdipoR1) AMPK}経路 活性化さ 骨髄 来筋前駆細胞 骨格筋 誘導 こ 明

．背景

様々 哺乳動物 い 加齢 伴う筋力低下や筋萎縮 _sarcopeniaサ コ 脂肪組織 蓄積や筋線維数 筋線維サ 減少 筋収縮

遅延化や筋線維タ 構成変化 様々 代謝 タ 変化 発生

規則的 _ET 筋萎縮や 梢動脈疾患 加齢 伴う疾患 予防 身体各器官や組 織 機能改善 あ い 細胞 代謝や再生 活性化さ 為 効 あ こ 広く研究

さ い _ET 加齢 伴う筋肉 損失や機能 全 改善 分子

わ い 近年 障害後 骨格筋再生 骨格筋幹細胞 衛星細

胞 骨髄 来筋前駆細胞 関 明 さ 加齢 伴う

サ コ さ 運動負荷後 筋肉量増加 骨髄 来筋前駆細胞 役割 明

．研究成果

研究チ ッ 用い _SAMP10 ウ ₄₅分間 _{ET 3}回 ₄ 間実施 ₄₀ 齢 両側 下腿腓腹筋 筋 摘出 比較 _ET群 非運動群 比較 加齢 伴い低下 持久力 握力 シン重鎖筋線維_(Type1筋線維₎

比率 面積 意 増加 電子顕微鏡 解析 コン

内膜 構造 コン 機能 関わ 深刻 変性 _SAMP10 ウ

筋 腓腹筋 両方 発生 損傷 コン 数 割合 脂肪滴

数 _ET群 意 減少 い 定量_PCR 用い 計測結果 コン

吸鎖 鍵 酵素 発現 _ET群 意 高く い こ 結果

ET ^{筋肉 微細構造変化 コン 機能 筋機能 改善 こ 明}

ET ^{ウ 血漿 ネ チン 照群 比較} 6.3^{倍増加 筋 腓腹}

筋中 _AdipoR1遺伝子 増加 い こ 着目 研究チ _ET 誘発さ 分子変化 影響 明 ネ チン_/AdipoR1シ 伝 経路 役割 分析 _ET群 骨格筋 け タン 質 合成 関わ _Akt-mTOR

ン酸化 増強さ そ 一方 酸化 産生酵素 サ ユ ッ あ

gp91phox^{タン 質発現 意 低下 コン 生合成 関わ} PGC-1α^※6 mRNA ^{発現量 意 増加} TUNEL^{法 シ 細胞数 意 低下}

加え 筋萎縮 薬物療法 標的 同定さ い 遺伝子

Atrogin-1 ET^{群 発現 抑制さ い}

骨格筋再生 重要 骨格筋幹細胞 関 検討 _ET群 い _PCNA+細 胞数 意 増加 い _CD34 体 様々 体性幹細胞 表面

用い Integrin α7 ^{体 ウ 骨格筋幹細胞 表面 原}

二重染色 行 こ _CD34⁺/Integrin α7⁺MuSCs^{数※7 下肢筋肉 骨髄 梢血} い 意 増加 い こ 明

さ _ET サ コ 予防 関 分子 探 ネ

チン中和 体 用い 実験 行い ネ チン中和 体群 _pAb-Adip群 ET^{単独群 比 持久力低下 ッ ウ 回数 増加 下肢筋肉} け 筋肉量や筋線維 サ 減少 シ 阻害 役割 持 _p-AMPKα p-Akt p-mTOR Bcl-XL^{タン 質発現 減少 伴う シ 細胞数 増加}

コン 損傷 脂肪滴 蓄積 増強 こ 伴う _{COX4 PGC-1}α遺 伝子発現 低下 _{Desmin Laminin5}タン 質 二重免疫染色 け

共発現 低下 伴う骨格筋細胞 再生 低下 示さ サ

用い 分析結果 _pAb-Adip群 _CD34⁺/Integrin α7⁺MuSCs ^{数 骨髄} 梢血 減少 こ 明

こ 知見 ネ チン 体 _ET 骨髄筋幹細産生 動員や

ン 筋機能 改善 抑制 こ 示唆 い 同様 ネ チン

容体 ッ _AdipoR1中和 体 用い 実験 同様 筋機能 低下 筋肉 _p-AMPKα _{p-mTOR Bcl-XL}タン 質 発現量 減少 さ

AMPK^{阻害剤 投 実験 い} ET ^{筋機能や筋重量 改善効果 抑制}

シ 細胞数 意 増加さ こ 確 さ こ 結果

運動 ネ チン_/AdipoR1経路 _AMPK 活性化さ こ 筋タ

ン 質合成 分解 ン 調整 コン 生合成 促 シ

低下 筋幹細胞 ン 増殖 改善 示唆さ

． 後 展開

研究結果 加齢 骨格筋 機能低下 運動や ネ チン/Adじたo７1 経路 A２５K 活性化 重要 あ こ 証明さ A２５K 活性化

筋幹細胞 ン 増殖 促 筋修復機能 改善 こ 明

老化や各種病態 け 骨格筋 機能低下 予防や骨格筋再生 骨髄 来骨格筋幹細胞 衛星細胞 動員· ン 分化·増殖 誘導 重要 運 動療法や薬物療法 加え 骨格筋幹細胞移植治療法 骨格筋再生 促 サ コ

予防 治療法 新 筋 示唆

加齢 伴う骨格筋 機能低下 改善 い 運動療法 効性 科学的 証明さ

こ サ コ 予防や治療方法 さ 開発 期待さ

．用語説明

※ サ コ

サ コ Sarcopenia ^{加齢 伴う筋力 低下 老化 伴う筋肉量 減少}

指 高齢者 け 転倒 骨 重要 老年症候群 一コン ネン

注目さ い

※ ネ チン ネ チン 容体1(AdipoR1)

ネ チン 脂肪細胞 分泌さ ン 一種 炎症性 血管内膜肥厚

抑制 動脈硬化 抑制 こ 知 い ネ チン 骨格筋 肝臓 い 糖 込 や脂肪酸 燃焼 起こ 鍵分子 あ _AMP 活性化

骨格筋 脂肪細胞 分泌さ ネ チン シ 細胞内 伝え 役割

あ _AdipoR1 存在 ネ チン 糖 込 や脂肪酸燃焼 促 媒 AdipoR2 ^{ネ チン 肝臓 け 脂肪酸燃焼促 媒}

※ 老化促 ウ _SAMP10：Senescence-Accelerated Mouse Prone 10 老化促 ウ Senescence-Accelerated Mouse (SAM) ^{京都大学 竹 俊男}

AKR/J^{系 ウ 知 系統 交雑 生 ウ コ 確立さ ウ 系}

統 促 老化 短 示 _P(Prone)系統 正常老化 示 R(Resistant)^{系統 大別さ} SAMP10 ^{ウ 加齢 脳萎縮 自然発症 脳萎縮 伴う学習 記憶障害}

情動障害 用い

※ AMPK AMP-activated protein kinase^：AMP^{活性化 ン}

AMPK ^{代謝 調節 関 肝臓 脂肪組織 骨格筋 い エネ ンサ} 作用 い _AMPK 細胞内 _AMP/ATP比 増加 エネ 枯渇

活性化さ 糖や脂肪酸 込 や蛋白質合成 抑制

※ Akt- mTOR

Akt/mTOR^{経路 細胞や骨格筋細胞 増殖 促 極 重要}

あ こ 知 い わ _PAkt-mTOR経路 阻害 細胞や骨格筋細

胞 増殖 抑制 細胞死 シ 誘導

※ PGC-1α peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha PGC-1α ^{運動 増強} IL-6^やTNF-α ^{炎症性サ ン 筋肉 発現 抑制}

PGC-1α ^{コン 機能 高 代謝 活性化}

※ MuSCs Muscle Stem Cells:^筋幹細胞

MuSC ^{分化 成熟 筋原繊維 辺縁部 筋衛星細胞} satellite cell ^存在 い 骨格筋 再生能力 高い組織 あ 筋衛星細胞 筋再生 大 役割 担 い

筋衛星細胞以外 独特 分化能や特徴 持 前駆細胞 存在 骨格筋 恒常性 維持 寄 い

．発表雑

Aiko Inoue, Xian Wu Cheng, Zhe Huang, Lina Hu, Ryosuke Kikuchi, Haiying Jiang, Limei Piao, Takeshi Sasaki, Kohji Itakura, Hongxian Wu, Guangxian Zhao, Yanna Lei, Guang Yang, Xiang Li, Kohji Sato, Teruhiko Koike, Masafumi Kuzuya. Exercise

restores muscle stem cell mobilization and regenerative capacity and muscle metabolic alterations via adiponectin/AdipoR1 activation in SAMP10 mice. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (^{米国東時間}2016^年11 29^{日付け 電子版 掲載})

． 研究 い

研究 日 学術振興会科学研究費補助金 課題番号22390143 15H04801 15H04802 ^{支援 け 行わ}

English ver.

http://www.med.nagoya-u.ac.jp/english01/dbps_data/_material_/nu_medical_en/_res/ResearchTopics/2016/ampk_20161212en.pdf